Бінарна алгебраїчна операція
Химия

Молекулярні механізми секреції інсуліну та його дії на клітини.


Молекулярні механізми секреції інсуліну та його дії на клітини.

Завантажити реферат: Молекулярні механізми секреції інсуліну та його дії на клітини

План реферату

Вступ
1. Секреція інсуліну
2. Дія інсуліну на клітини
Використана література:

Вступ

Інсулін – поліпептидний гормон, утворений 51 амінокислотами. Він секретується в кров -клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози. Головна функція інсуліну – регуляція метаболізму білків, жирів, вуглеводів. Це анаболічний гормон. Його ефекти на м’язи, печінку та адипозну тканину: стимуляція захоплення клітинами глюкози, амінокислот, жирних кислот; посилення синтезу глікогену, білків, тригліцеридів; стимуляція гліколізу; а також гальмування глюконеогенезу та розпаду глікогену, білків та тригліцеридів. Секреція інсуліну мінімальна при голодуванні, м’язовому та нервовому навантаженні, а також інших формах стресу, коли зростає потреба у використанні вуглеводів та жирів, і максимальна після їди.

1. Секреція інсуліну

Секреція інсуліну контролюється змінами концентрацій циркулюючих у крові нутрієнтів (глюкози, амінокислот, жирних кислот), гормонами шлунково-кишкового тракту, що секретуються в нервово-гуморальну фазу соковиділення (наприклад, ГІП, гастрин, секретин) і різними нейромедіаторами. пептидні медіатори, як ВІП та холецистокінін). Перелічені гормони та медіатори обумовлюють так звані ентероінсулярні стимули секреції інсуліну. Слід зазначити, що їх значення другорядне; тобто головними стимулами служать «харчові» стимули. У міру того, як концентрація, наприклад, глюкози у крові збільшується [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л (норма: 5 ммоль/л)], Стимулюється секреція інсуліну, і цей ефект посилюється гормонами шлунково-кишкового тракту.

Показано, що ефекти нутрієнтів на секреторну активність b-клітин підшлункової залози є результатом їхньої прямої взаємодії з клітинними мембранами залізистих клітин. Глюкоза та інші поживні речовини, що піддаються метаболізму (включаючи деякі амінокислоти і жирні кислоти) транспортуються в b-клітини острівців Лангерганса, де в процесі їх метаболізму утворюється АТФ. Вважається, що продукція АТФ забезпечує стимул для початку секреції інсуліну зміною мембранного потенціалу, що зрештою забезпечує потік іонів Са 2+ в цитоплазму.

У стані спокою мембранний потенціал (ПП) на внутрішній поверхні мембрани дорівнює -50-70мВ. Як відомо, зміни ПП більшою мірою контролюються зміною мембранної проникності для калію. У мембранах b-клітин існують 2 типи калієвих каналів (АТФ-чутливі та Са-чутливі), обидва з яких беруть участь у секреції інсуліну.

АТФ, що утворився, викликає закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Це запобігає виходу К+ із клітини, що є результатом накопичення в ній позитивних зарядів та, відповідно, деполяризації мембрани. Після досягнення порога (зниження потенціалу на 15 мВ) відкриваються потенціал-чутливі Са канали, забезпечуючи потік іонів Са 2+ клітини. Са-чутливі калієві канали відкриваються у міру того, як Са 2+ надходить у клітину, завдяки чому К+ виходить із неї, відновлюючи ПП.

Іони Са 2+ забезпечують секрецію інсуліну із секреторних гранул декількома шляхами:

1) Позитивно заряджені іони Са 2+ полегшують екзоцитоз (інсулін секретується з клітин саме таким шляхом), зменшуючи електростатичне відштовхування між негативно зарядженими поверхнями плазматичної мембрани та мембран секреторних гранул.

2) Са 2+ полегшує пересування гранул всередині клітин, тому що впливає на функцію скорочувальних білків, що містять актин і тубулін (мікротрубочок та мікрофіламентів).

3) Са 2+ зв’язується з калмодуліном; це активує фермент аденілатциклазу, що каталізує перетворення АТФ на цАМФ. Цей вторинний посередник також утворюється внаслідок прямої активації АЦ гормонами шлунково-кишкового тракту. Циклічний АМФ потенціює секрецію інсуліну шляхом збільшення чутливості b-клітин до стимулюючої дії кальцію. Про клітинні процеси, що лежать в основі збільшення чутливості b-клітин до Са 2+ відомо мало. Передбачається, що активуються ферменти (такі як протеїнкінази), що впливають на функціонування митротрубочок та мікрофіламентів.

4) Чутливість b-клітин до Са 2+ збільшується й іншими вторинними месенджерами (інозитолтріфосфатом та діацилгліцеролом) імовірно таким же шляхом. Ці вторинні посередники утворюються при взаємодії нейромедіаторів ентероінсулярної осі (асh, холецистокінін) з фосфоліпазою, вбудованою в плазматичну мембрану.

Ще раз слід підкреслити, що перелічені вище вторинні месенджери служать для збільшення секреції інсуліну; тоді як головним стимулом є збільшення концентрації глюкози.

2. Дія інсуліну на клітини

Після секреції інсуліну в міжклітинний простір він проходить через ендотеліальний бар’єр і потрапляє у кров. Нещодавно став відомим механізм захоплення глюкози клітинами. У цих клітинах є невеликі везикули, що містять специфічні білкові макромолекули, які називають транспортерами глюкози. Інсулін стимулює сплавлення мембран везикул із плазматичною мембраною та активує транспортери глюкози, які переносять глюкозу в клітину. Інсулін відповідає за синтез ферменту гексокінази, який фосфорилює глюкозу, як тільки вона проникає у клітину. Ефекти гормону на клітинному рівні досягаються шляхом активації або, навпаки, гальмування активності ферментів або зміною швидкості синтезу ферментів на рівні транскрипції та трансляції.

Шлях трансмембранного проведення гормонального сигналу – тирозинкіназний. Ініціація дії інсуліну обумовлюється взаємодією гормон-рецептора. Рецептори інсуліну належать до сімейства гетеротетрамерних рецепторів тирозинкінази. Вони утворені двома парами a та b субодиниць, скріпленими дисульфідними містками. Дві a субодиниці формують один зв’язуючий центр для ліганду. Утворення Г-Р комплексу зумовлює аутофосфорилювання ферментів, «вмонтованих» в b-одиниці, по залишках тирозину; внаслідок чого підвищується ферментативна (тирозинкіназна) активність рецептора. Сигнал передається далі за допомогою каскадних реакцій:

1) Каскад ферментів (кіназ та фосфатаз) призводить до посилення або гальмування активності ферментів, що зумовлюють ефекти інсуліну, шляхом фосфорилювання або дефосфорилування. Наприклад, інсулін має стимулюючий ефект на глікогенутворення, підвищуючи активність глікогенсинтетази (дефосфорилуванням) та інгібуючи глікогенфосфорилазу.

2) Ефекти інсуліну, як згадувалося, можуть також модулюватися зміною швидкості синтезу ферментів лише на рівні транскрипції і трансляції. Цей шлях включає в себе: фосфорилювання каскаду МАР-кіназ ® фосфорилювання с-myc (або c-fos) ® взаємодія з-myc (або с-fos) з с-myc(с-fos)-залежними елементами ДНК ® зміна швидкості синтезу ферментів.

Патологічні процеси, пов’язані з порушенням молекулярних механізмів секреції інсуліну та його дії на клітини

З глибокими порушеннями вуглеводного та жирового обміну у людини пов’язана найтяжка ендокринна хвороба – цукровий діабет. В даний час вважають, що в основі патогенезу діабету лежить поєднане порушення регулюючої дії інсуліну і, можливо, інших гормонів на тканині; внаслідок чого в організмі виникає абсолютна або відносна недостатність інсуліну, що поєднується з абсолютним або відносним надлишком глюкагону чи інших «діабетогенних» гормонів.

Дисбаланс дії гормонів призводить відповідно до розвитку стійкої гіперглікемії (концентрація цукру в крові вище 130 мг%), глюкозурії та поліурії. Останні два симптоми і дали назву захворюванню – цукровий сечовина, або цукровий діабет. Поряд з порушенням утилізації та депонування вуглеводів при діабеті виникають різні розлади жирового обміну, що призводять до гіперліпацидемії та, відповідно, підвищеного утворення кетонових тіл (це зумовлює зниження рН – ацидоз).

Виділяють такі форми діабету:

При недостатній секреції інсуліну розвивається інсулін-залежна (інсулін-чутлива) форма діабету.

При різко зниженій чутливості тканин-мішеней до інсуліну розвивається неінсулін-залежна (інсулінрезистентна) форма.

Для лікування цукрового діабету застосовують різні препарати інсуліну (лише за першої форми захворювання); маловуглеводну дієту; цукрознижуючі синтетичні препарати — сульфанілсечовинні та бігуанідні (ці ліки стимулюють секрецію інсуліну та/або підвищують чутливість клітин-мішеней до гормону).

Таким чином, знання молекулярних механізмів секреції інсуліну та дії його на клітини необхідне для з’ясування, на якому рівні виник патологічний процес та який шлях лікування діабету буде ефективним.

Використана література:

  1. Peter R. Flatt та Clifford J. Bailey. “Molecular mechanisms of insulin secretion and insulin action”. Journal of Biological Education (1991) 25 (1)
  2. В. Б. Розен. Основи ендокринології (1994)

© Реферат плюс



Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *