Форма випуску лікарської речовини
Химия

Форма випуску лікарської речовини


Форма випуску лікарської речовини багато в чому визначає шлях введення в організм. Після надходження лікарської речовини в організм одночасно починаються два процеси:
• Зміна концентрації лікарської речовини у часі. Ці процеси кількісно описує фармакокінетика.
• Взаємодія лікарської речовини з молекулярними мішенями дії в органах та тканинах організму, що визначають терапевтичний ефект та побічні реакції лікарського засобу. Ці питання вивчає фармакодинаміка.
Обидва ці процеси відіграють важливу роль у механізмах дії лікарських речовин, без них розвиток терапевтичного ефекту неможливий. У реальних умовах чіткої межі між фармакокінетичними та фармакодинамічними процесами немає. Порушення будь-якої складової призводить до зміни концентрації лікарської речовини в місці дії і відповідно — зниження ефективності терапії або підвищення ймовірності розвитку побічних реакцій.

clip_image002

Схема

Концентрація лікарської речовини у плазмі крові та місці дії, а також розвиток терапевтичних ефектів та побічних реакцій визначається режимом дозування лікарської речовини.

Доза – кількість лікарської речовини на прийом. Виділяють разову, добову та курсові дози.

В разових дозах зазвичай призначають препарати для екстреного втручання у життєдіяльність організму. Дія цих лікарських засобів зазвичай проявляється досить швидко. У добових дозах зазвичай призначають препарати, що мають кумулятивний (накопичувальний) ефект. При цьому добова доза може бути поділена на декілька прийомів.

У курсових дозах зазвичай призначають препарати із відстроченим терапевтичним ефектом. Для деяких препаратів такого типу емпірично підібрані схеми введення, що визначають ту кількість лікарської речовини, яку необхідно ввести в той чи інший день терапії.
Для визначення доз лікарських засобів та оцінки їхньої безпеки зазвичай використовують експериментальний метод. З його допомогою на піддослідних тварин в експериментальній практиці визначають ефективну, токсичну та летальну дози.
Під ефективною розуміють дозу, що викликає певний фармакологічний ефект, наприклад, гіпотензивний, протизапальний. Токсична – це доза, що веде до розвитку токсичних ускладнень. Летальна – доза, що призводить до загибелі піддослідних тварин. Ці дози прийнято позначати як ED (effective dose), TD (toxic dose) та LD (lethal dose).

ED1 характеризує мінімальну дозу, здатну надати фармакологічний ефект, ED50 – дозу, що викликає ефект у половини досліджених тварин, ED99 – дозу, що викликає ефект практично у всіх тварин.

Слід зазначити, що для однієї і тієї ж лікарської речовини ефективна доза може відрізнятись залежно від того, який ефект є бажаним.

Так, для дорослої людини ефективна доза ацетилсаліцилової кислоти. як антитромботичний засіб становить 0,075-0,5 г/добу,

в якості протиревматичних засобіва — 3 г/добу.

Зазначимо, що LD визначається лише на тваринах. Для людини визначено значення ED і ряду лікарських речовин — значення TD.

Чим більший інтервал між ED50 та TD50, тим безпечнішим є його застосування:
Якщо ED1>TD1, то препарат токсичний.
Так, відносно безпечним вважається застосування діуретиків, серцевих глікозидів та ін.

Експерименти на тваринах не дозволяють виявити всі можливі терапевтичні та побічні реакції. Тому після випробування нових лікарських речовин на тваринах їх досліджують на людях і лише потім дозволяють для застосування.

Схема співвідношення між фармакокінетичними та фармакодинамічними аспектами дії лікарських речовин.

При вивченні дії лікарських препаратів на здорових добровольцях визначають мінімальну терапевтичну та мінімальну токсичну дозу. Мінімальна терапевтична доза (аналог ED1) визначається мінімальною кількістю лікарської речовини, яку необхідно ввести для отримання терапевтичного ефекту. Мінімальна токсична доза (аналог ТD1) визначається мінімальною кількістю лікарської речовини, за якої починається розвиток небажаних, побічних або токсичних явищ. Діапазон між мінімальною токсичною та терапевтичною дозою називається терапевтичним діапазоном.. Чим ширший терапевтичний діапазон, тим менша ймовірність виникнення ускладнень при застосуванні даної лікарської речовини. Мінімальна терапевтична та мінімальна токсична доза лікарської речовини багато в чому визначається шляхом введення лікарської речовини в організм.

Тому оптимізація фармакологічної терапії може бути зведена до підтримки концентрації лікарської речовини у заданій тканині в межах терапевтичного діапазону. Це дозволить досягти лікувального ефекту без розвитку побічної дії.

У більшості випадків виявити концентрацію лікарської речовини в місці її дії (у точці додатка) неможливо, найчастіше на практиці визначають концентрацію в плазмі крові, оскільки саме концентрація лікарської речовини в плазмі крові визначає його надходження в органи мішені та розвиток побічних реакцій. Можна визначати концентрацію лікарської речовини та інших біологічних середовищах організму людини.

Таким чином, режим дозування лікарської речовини повинен бути підібраний так, щоб концентрація лікарської речовини в плазмі була в межах терапевтичного діапазону.

Закономірність зміни концентрації лікарських речовин в організмі вивчає фармакокінетика.

Теоретична частина цієї науки ґрунтується на математичних методах аналізу процесів зміни концентрації лікарських речовин в організмі.

Клінічна Фармакокінетика базується на терапевтичному лікарському моніторингу (therapeutic drug monitoring, ТЛМ) — визначенні концентрації лікарських речовин у біологічних тканинах та рідинах. Клінічна фармакокінетика заснована на існуванні взаємозв’язку між доступною визначенню концентрацією лікарського засобу (наприклад, у плазмі крові або цільної крові) та його ефектами (терапевтичними або побічними).

Необхідність змінити дозу при тих чи інших фізіологічних та патологічних станах найчастіше зумовлена ​​зміною фармакокінетики препарату.

До найважливішим фармакокінетичним параметрам відносяться

кліренс, що характеризує обсяг крові, кіт очищається від ліки в од. часу

обсяг розподілу — здається обсяг, в якому міститься лікарська речовина,

період напіввиведення (Ту) — параметр, що характеризує швидкість виведення препарату з організму,

і біодоступність — частка введеного препарату, що надійшла системний кровотік.

менш значущі параметри — швидкість всмоктування та швидкість розподілу.

Процес елімінації може бути охарактеризований величиною кліренсу, константи швидкості елімінації першого порядку та періодом напівелімінації, які є постійними величинами для кожного лікарського засобу.

Константа швидкості елімінації (kel, хв-1) – вказує, яка частина лікарського засобу елімінується з організму за одиницю часу. Значення kel зазвичай знаходять шляхом вирішення фармакокінетичного рівняння, що описує процес елімінації ліків із крові, тому kel називають модельним показником кінетики. Безпосереднє відношення до планування режиму дозування kel не має, але її значення використовують для розрахунку інших фармакокінетичних параметрів.

Кліренс (Cl, мл/хв). Кліренс можна визначити як обсяг крові, що очищається від лікарського засобу за одиницю часу. Оскільки плазма (кров) постає як «видима» частина обсягу розподілу, то, іншими словами, кліренс – фракція обсягу розподілу, з якої ліки виділяються за одиницю часу. Якщо позначити загальну кількість ліків в організмі черезАобщ, а кількість, яка виділилася через Авид, то тоді:
clip_image004.
З іншого боку, з визначення обсягу розподілу випливає, що загальна кількість ліків в організмі становить Аобщ = Vd´Cтер/плазма. Підставляючи це значення у формулу кліренсу, ми отримаємо:
clip_image006.
Таким чином, кліренс – відношення швидкості виведення лікарського засобу до його концентрації у плазмі крові. У такому вигляді формулу кліренсу використовують для розрахунку підтримуючої дози ліків (Dп), тобто тієї дози лікарського засобу, яка повинна компенсувати втрату ліків та підтримати його рівень на постійному рівні:
Швидкість введення = швидкість виведення = Cl´Cтер (доза/хв)
Dп = швидкість введення t (t — інтервал, між прийомом ліків)
Розрізняють загальний кліренс, який відображає суму всіх процесів елімінації ліків та кліренс кожного з органів елімінації (печінки, нирок, шкіри, легенів та ін.). Таким чином, Clзагальний=Clнирки+Clпечінка+Clінші органи.

Період напівелімінації (t½, хв-1) – це час, необхідний зниження концентрації лікарської речовини у крові рівно наполовину. При цьому не грає ролі яким шляхом досягається зниження концентрації — за допомогою біотрансформації, екскреції або за рахунок поєднання обох процесів. Зазвичай період напівелімінації визначають із співвідношення:
clip_image007
Всі три показники Vd, Cl і t½ пов’язані між собою такими співвідношеннями:
clip_image008 і clip_image009.
У разі кінетики нульового порядку поняття константності кліренсу, періоду напівелімінації та швидкості елімінації втрачає свій сенс – всі ці параметри змінюються безперервно, разом із зміною концентрації лікарської речовини у крові, тобто. вони набувають вигляду функціональної залежності. Наприклад, кліренс визначається як:
clip_image010,
де Кm – концентрація ліків, коли він швидкість його елімінації становить 50% від максимальної.

Якщо кліренс постійний, швидкість елімінації прямо пропорційна концентрації лікарського засобу. Кліренс відображає не кількість препарату, що елімінувався, а обсяг біологічної рідини (плазма крові або цільна кров), що повністю очищається від даної речовини за одиницю часу.

Елімінація лікарських засобів здійснюється нирками, печінкою та іншими органами. Розрахувавши клірес для кожного органу як відношення швидкості елімінації даним органом до концентрації препарату (наприклад у плазмі крові) та підсумувавши кліренси для всіх органів, отримаємо сумарний кліренс.
С1поч + С1печ + С1пр = С1, (1.4)
де С1поч — нирковий кліренс, С1печ — печінковий кліренс, С1пр — кліренс для інших органів (лікарські засоби можуть метаболізуватися в інших органах, виводяться з калом, потім, слиною).
Наприклад. Кліренс пропранололу (для цільної крові) становить 16 мл/хв/кг (1120 мл/хв при масі тіла 70 кг). Препарат елімінується переважно печінкою, тобто за 1 хв. печінка очищає від пропранололу 1120 мл крові.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *