Реферат — Хіміко-токсикологічний аналіз

Зміст реферату

Вступ

1. Токсикологічне значення та метаболізм

2. Ізолювання похідних фенотіазину з біологічного матеріалу

3. Якісне виявлення похідних фенотіазину в екстракті

4. Кількісне визначення похідних фенотіазину та їх метаболітів

Вступ

У Росії та за кордоном, починаючи з 1945 р., після виявлення фармакологічної активності N-заміщених похідних фенотіазину, було синтезовано велику кількість препаратів, що мають нейролептичну, протигістамінну, холінолітичну, седативну, антиаритмічну та коронаророзширюючу дію.

В основі хімічної структури цієї групи препаратів лежить гетероциклічна система, що складається із шестичленного гетероциклу тіазину, конденсованого з двома ядрами бензолу (рис. 1).

Препарати, похідні фенотіазину, являють собою подібні за хімічною структурою сполуки, що відрізняються тільки замісниками у положенні 2 і 10 фенотіазинового кільця, причому між структурою замісників і фармакологічною дією проявляється чітка залежність: якщо в 10 положенні знаходиться ліпофільне угруповання, що містить ‘ 3 ‘положенні, то препарат має нейролептичну, седативну та протиалергічну дію. Якщо ж це угруповання гідрофільна (карбоксильна група), то препарат має коронаророзширювальну та антиаритмічну дію.

1. Токсикологічне значення та метаболізм

Препарати фенотіазинового ряду, так само як і інші психотропні, антигістамінні та серцево-судинні засоби, крім власне терапевтичного ефекту, виявляють побічну та токсичну дію. Введення в організм у дозах, перевищують терапевтичні (медичні помилки, побутові і суїцидальні отруєння), нерідко призводить до летальним результатам. Описано велику кількість отруєнь цими сполуками, нерідко у поєднанні з іншими лікарськими препаратами (барбітуратами, похідними ізонікотинової кислоти, імізином, антибіотиками, інсуліном та ін.).

Похідні фенотіазину мають кумулятивні властивості і довго виводяться з організму. Наприклад, терапевтична доза аміназину (50 мг) виводиться із організму протягом 14-20 днів. Смертельні випадки можуть спостерігатись при прийомах звичайних терапевтичних доз.

Клініка перебігу отруєнь похідними фенотіазину багато в чому залежить від віку, статі, дози прийнятих ліків і не є характерною та специфічною. Нехарактерна також патологоанатомічна картина. Хімічне дослідження крові та сечі хворих, а також внутрішніх органів та біологічних рідин загиблих можуть надати істотну допомогу в діагностиці отруєння.

Біотрансформація похідних фенотіазину йде за основними типами метаболізму; сульфоокислення, деметилювання, утворення N-оксиду, гідроксилювання і т. д. Головним метаболітом, загальним для всіх похідних фенотіазину, є сульфоксид.

Об’єктами дослідження на похідні фенотіазинового ряду є шлунок та кишечник із вмістом, печінка, легені, нирки, кров та сеча.

У трупному матеріалі похідні фенотіазину та їх метаболіти зберігаються (при температурі від –20 до +130С) до 3 місяців. Консервування матеріалу етиловим спиртом збільшує збереження похідних фенотіазину в трупному матеріалі.

2. Ізолювання похідних фенотіазину з біологічного матеріалу

За фізико-хімічними властивостями препарати, похідні фенотіазину, є білі кристалічні порошки, розчинні або слаборозчинні у воді, добре розчинні в етиловому спирті (у вигляді солей), діетиловому ефірі та хлороформі (у вигляді основ).

Ізолювання аміназину, дипразину та їх метаболітів рекомендується проводити спиртом, підкисленим до рН 2,0-3,0 10% розчином щавлевої кислоти, з подальшою екстракцією основи ефіром при рН 13,0 та реекстракцією речовини в 0,5 н розчин сірчаної кислоти (і за Е. М. Саломатін).

Також ізолювання похідних фенотіазину можна проводити шляхом екстракції з біологічного матеріалу підкисленою водою, з подальшою екстракцією органічним розчинником (діетиловий ефір, хлороформ) з цього розчину, що підлужується за допомогою 25% розчину аміаку.

3. Якісне виявлення похідних фенотіазину в екстракті

З розчинами йодиду вісмуту в йодиді калію та фосфорно-молібденової кислоти похідні фенотіазину дають аморфні опади.

З концентрованою сірчаною кислотою виникає стійке пурпурово-червоне фарбування.

З формаліном і сірчаною кислотою похідні фенотіазину дають пурпурно-червоне забарвлення, що посилюється при стоянні.

З концентрованою азотною кислотою виникає пурпурово-червоне фарбування (утворення сульфоксиду), яке швидко зникає (утворення сульфону)

З 5% розчином золотохлористоводневої кислоти аміназин (після 3-4 кратної обробки основи 0,1 н. розчином HCl) виділяється темно-червоний аморфний осад, що переходить через 20-50 хв. характерний кристалічний осад. Кристали у вигляді паличок і зростків з них нагадують снопи та сфероїди. Кристали оптично активні (погасання косо, кут погасання 20-300, подовження кристалів позитивне).

З реактивами Марки та Фреде тизерцин дає синювато-червоне забарвлення; забарвлення в інших похідних фенотіазину — від червоного до фіолетового

З реактивом Манделіна тизерцин дає червоно-фіолетове забарвлення; дипразин дає зелене, що переходить у пурпурове забарвлення. Забарвлення в інших похідних фенотіазину — від червоного до фіолетового.

Більш надійний спосіб виявлення похідних фенотіазину в екстракті, а тим більше для розрізнення речовин одна від одної — виявлення та поділ речовин за допомогою хроматографії. Для цього на хроматографічну пластинку наносять краплю досліджуваного розчину. Нанесену пляму підсушують на повітрі. Поруч наносять розчини відомих препаратів, похідних фенотіазину («свідки») і знову підсушують платівку. Потім платівку вносять у камеру для хроматографії, насичену парами розчинника (суміш 25% розчину аміаку та етилового спирту у співвідношенні 1:1, або 25% розчину аміаку, етилацетату та ацетону 4:90:45). Після хроматографування платівку виявляють 50% розчином сірчаної кислоти в етиловому спирті. Потім пластинку поміщають на 3-5 хв в сушильний шафа, нагріту до 1000С. Плями, що проявилося, порівнюють з плямами «свідків» або за довідковими значеннями Rf.

Виявити похідні фенотіазину можна також за УФ- та ІЧ-спектрами. Наприклад, розчин тизерцину в етиловому спирті має максимуми поглинання за довжини хвилі 255 і 310 нм, а аміназин при 254-255 нм. Основний метаболіт — сульфоксидне похідне фенотіазину має максимуми поглинання при довжині хвилі 238-240, 273, 298 і 340 нм. Тизерцин у розчині 0,1 н. соляної кислоти має максимум в ділянці 251 і 302 нм. Дипразин, розчинений у 0,01 н. розчин соляної кислоти, має максимуми поглинання при 249 і 300 нм; розчинений у суміші води та етилового спирту (1:1) — 252 і 301 нм. В ІЧ-області спектру основа тизерцину (диск з бромідом калію) має основні піки при 1587, 1460, 1269 та 1446 см-1; дипразин має піки при 1459, 1222 та 757 см-1.

4. Кількісне визначення похідних фенотіазину та їх метаболітів

Фотоколориметричний метод визначення ґрунтується на реакції з концентрованою сірчаною кислотою. Фотометрування проводять при λ=508 нм у кюветі 5,105; Зразок порівняння — контроль реактивів. Розрахунок вмісту препаратів проводиться за калібрувальним графіком.

Спектрофотометричний метод заснований на кількісній оцінці поглинання розчинів препаратів в ультрафіолетовій ділянці. Ультрафіолетовий спектр знімається в діапазоні довжин хвиль 220-400 нм на СФ-4, СФ-4а та ін при концентрації 10 мкг/мл у перерахунку на основу.

За цими методиками виявляється 53-60% препарату, доданого до органів. Межа виявлення 0,2 мг, межа визначення 0,5 мг препарату у 100 г органів.

© Реферат плюс